目的：

聚ADP-核糖抑制剂（PARPi）在多种带有种系（可能还有体细胞）BRCA1/2突变的癌症中有效。获得的逆转可以恢复BRCA1/2功能，引起对PARPi和/或铂类化学疗法的耐药性。尚未确定鉴定BRCA1/2中具有种系，体细胞和/或回复突变的患者的最佳方法。无细胞DNA（cfDNA）的下一代测序（NGS）提供了一个平台，可识别这三种类型的BRCA1/2突变。

方法：

使用经过临床验证的73基因cfDNA测定法检测患有晚期乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌或胰腺癌的患者，该方法可评估BRCA1/2中的单核苷酸变体和插入缺失突变（indels），并区分体细胞/回复与种系突变的准确性很高。

结果：

在828例患者中，有60例（7.2％）患者中检测到大于或等于1有害BRCA1/2突变，包括种系（n=42）和体细胞（n=18）突变。常见的共存突变包括TP53（61.6％），MYC（30％），PIK3CA（26.6％），BRAF（15％）和ESR1（11.5％）。在9/42（21.4％）种系BRCA1/2突变患者中检测到多克隆回复突变（中位值为5），其中大多数（77.7％）患者曾接受过PARPi暴露（中位时间为10个月）。连续cfDNA证实在最初的PARPi暴露下的治疗压力下出现BRCA回复突变，这导致随后对PARPi和铂类药物产生耐药性。

结论：

cfDNANGS无需进行种系或基于组织的检测即可鉴定出高治疗相关突变率，包括种系检测和逆向突变遗漏的有害体细胞BRCA1/2突变，这些突变可能具有重要的治疗意义。需要进一步的研究来证实这些发现的临床应用，以指导晚期恶性肿瘤的精确医学方法。