癌细胞因其增殖而增加脂肪生成，而固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）的激活在此过程中起着核心作用。SREBP被内质网中的INSIG蛋白，SREBP裂解激活蛋白（SCAP）和固醇组成的复合物抑制。固醇水平INSIG蛋白质和SCAP之间的相互作用的调节是用于SCAP-SREBP复合物从内质网的解离和SREBPs的激活临界。但是，尚不清楚这种蛋白质的相互作用是否受固醇含量以外的其他机制调节，尤其是致癌信号是否起作用。在这里，我们显示在人类肝细胞癌（HCC）细胞中激活的AKT在Ser90处磷酸化胞浆磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1（PCK1），糖异生中的限速酶。磷酸化的PCK1易位到内质网，在这里它使用GTP作为磷酸盐供体来磷酸化Ser207的INSIG1和Ser151的INSIG2。这种磷酸化作用减少了固醇与INSIG1和INSIG2的结合，并破坏了INSIG蛋白与SCAP之间的相互作用，从而导致SCAP-SREBP复合物移位到高尔基体，SREBP蛋白（SREBP1或SREBP2）的激活以及下游脂肪生成相关基因的转录，肿瘤细胞的增殖和小鼠的肿瘤发生。此外，Ser90的PCK1，Ser207的INSIG1和Ser151的INSIG2的磷酸化不仅与HCC患者样品中SREBP1的核蓄积正相关，而且与不良的HCC预后相关。我们的发现突出了PCK1的蛋白激酶活性在SREBPs激活，脂肪形成和HCC发生中的重要性。而且还伴有不良的HCC预后。我们的发现突出了PCK1的蛋白激酶活性在SREBPs激活，脂肪形成和HCC发生中的重要性。而且还伴有不良的HCC预后。我们的发现突出了PCK1的蛋白激酶活性在SREBPs激活，脂肪形成和HCC发生中的重要性。