Janus激酶信号转导子和转录激活蛋白（JAK-STAT）途径介导从免疫反应到造血作用的基本生物学功能。 JAK-STAT信号转导失调会导致骨髓增生性肿瘤，白血病，淋巴瘤以及自身免疫性疾病。因此，JAK已经作为治疗靶标具有重要的意义。然而，仍然存在对更好的JAK抑制剂的临床需求，并且靶向保守激酶结构域之外的区域的新策略已引起人们的兴趣。需要有关JAK激活分子细节的深入知识。例如，受体之间的功能和调节是否保守仍然是一个悬而未决的问题。我们使用JAK缺陷细胞系和基于结构的诱变来研究JAK1及其假激酶结构域（JH2）在采用不同JAK异二聚体伴侣的JAK1的细胞因子信号通路中的功能。在白介素2（IL-2）诱导的STAT5激活中，JAK1优于JAK3，但在干扰素-γ（IFNγ）和干扰素-α（IFNα）中，JAK1和异源伴侣JAK2或TYK2信号均对STAT1激活必不可少。此外，IL-2信号传导严格依赖于JAK1 JH1和JH2，但在IFNγ信号传导中JAK1 JH2而不是STAT1激活所需的激酶活性。为了研究调节功能，我们集中在JAK1 JH2的两个变构区域，即ATP结合口袋和αC螺旋。在αC处突变L633可降低JAK1野生型（WT）和组成型激活突变体背景下的基础和细胞因子诱导的STAT激活。此外，JH2的生化特征和比较让我们描绘了JH2 ATP结合的差异，并加强了域失稳干扰调节性JH1-JH2相互作用的假说。总的来说，我们的结果带来了对JAK1在不同受体复合物中的功能的机械理解，这可能与特定JAK调节剂的设计有关。我们的结果带来了对JAK1在不同受体复合物中的功能的机械理解，这可能与特定JAK调节剂的设计有关。我们的结果带来了对JAK1在不同受体复合物中的功能的机械理解，这可能与特定JAK调节剂的设计有关。