随着年龄的增长，由于我们会积累基因突变并不断暴露于致癌物质1中，因此罹患癌症的风险也会增加。大多数致癌剂存在于环境中，但有些是由我们自己的身体产生的。Gomes 等人在《自然》中写作。2报道了蛋白质和脂肪消化的副产物甲基丙二酸（MMA）会随着年龄的增长而在血液中积累，并可能促进肿瘤的扩散。

甲基丙二酸在细胞中的生成量很小3。通常，它与分子辅酶A连接形成甲基丙二酰辅酶A，并在涉及维生素B 12作为辅因子的反应中转化为琥珀酰辅酶A。琥珀酰辅酶A随后进入TCA周期-一系列化学反应，是细胞能量产生的关键部分。

在某些疾病中，人体无法有效代谢MMA，导致其在血液中的毒性积累。例如，由于关键酶的遗传缺陷（如甲基丙二酰-CoA突变酶）或维生素B 12缺乏症1，甲基丙二酸-酸代谢紊乱的特征是甲基丙二酰-CoA不能成功转化为琥珀酰-CoA 。

Gomes 等。报告指出，60岁以上健康人血液中的MMA水平明显高于30岁以下人群。MMA水平的升高并未对所研究的个体造成不良健康。然而，作者发现，用老年人血或高浓度MMA的血清治疗人类癌细胞，导致它们采用转移性癌细胞的特征-那些可以从原发性肿瘤扩散到其他地方的种子癌。身体。这些特征包括细胞间附着的丧失和移动性的增加。当注入小鼠体内时，这些细胞在肺部形成转移性肿瘤。

研究人员证明，“老”血清中大脂质结构的存在也是其诱导细胞转移特性的能力的关键。从血液中去除这些结构可防止MMA进入细胞，这表明MMA与大脂质复合。这种脂质结构的身份，以及它帮助MMA进入细胞的机制还有待确定。

Gomes及其同事接下来询问了细胞中MMA触发的哪些分子变化。作者检查了用MMA处理的细胞的基因表达谱，并将其与未处理的细胞进行了比较。对MMA响应上调最高的基因之一是SOX4，它编码参与胚胎发育和癌症进展调控的转录因子4。这组作者证明，抑制SOX4表达可阻断癌细胞对MMA的反应，并阻止接受旧血清治疗的癌细胞注射的小鼠中转移性肿瘤的形成。因此，MMA间接诱导SOX4表达的增加反过来引起广泛的基因表达重编程，并随后将细胞转化为转移状态（图1）。

图1 甲基丙二酸（MMA）和癌症。MMA是在蛋白质和脂肪的消化过程中产生的。Gomes 等。2报告指出，与30岁以下的人群相比，60岁以上人群的血液中MMA水平升高。该小组提供的证据表明，大的脂质结构有助于MMA从较老的血管进入癌细胞。MMA通过未知途径促进TGF-β2和SOX4蛋白的表达。反过来，SOX4推动了全球基因表达的变化，使细胞能够承担转移性细胞的特征，从而将癌症扩散到全身。

Gomes及其同事的研究表明，脂质在MMA驱动的转移中具有双重作用：首先，以MMA衍生的脂肪酸形式存在；其次，是帮助MMA穿过细胞膜的大脂质。在青春期至50或60 5岁之间，脂质胆固醇的水平会增加-与血液中MMA水平的升高重叠。当前研究中观察到的脂质结构可能涉及胆固醇。如果是这样，抗胆固醇治疗可能会降低MMA的水平并减慢其进入细胞的速度。

为什么MMA随着年龄增长而增加？维生素B 12的水平会随着年龄的增长而降低，并且维生素B 12的缺乏与MMA的积累有关。然而，作者在研究参与者中发现这两种分子的水平之间没有反向相关性。因此，B 12缺乏不太可能是MMA积累的主要原因。另一个潜在的罪魁祸首是蛋白质。低蛋白饮食可以减少MMA形成的底物6，并可能增强抗癌免疫反应7。此外，高蛋白质摄入量会显着增加50至65岁人群因癌症死亡的风险（尽管在65岁以上人群中观察到相反的相关性）8。鉴于这些先前的观察结果，Gomes及其同事的工作应引起人们对蛋白质摄入与与年龄相关的癌症风险之间关系的更多兴趣。

这项研究中所有血浆MMA水平高的人似乎都没有癌症，这表明MMA的作用特定于在体内扩散的癌症，而不是最初的癌症形成。癌症的发生和扩散是不同的过程，涉及不同的分子机制9。如果未来的研究可以证实MMA与Gomes 等人的研究方法一样特异性地影响了人类的转移。证明它在体外在小鼠中，这种分子将与许多先前已知的与衰老相关的癌症原因（包括环境因素和遗传突变）脱节。如果对MMA阻断剂有效，则进一步研究MMA的作用时间可能会为MMA阻断剂的治疗用途提供最佳时机。

最后一个问题是MMA如何在分子水平上刺激与转移相关的基因表达变化。作者假设MMA激活了TGF-β2基因的转录。该基因是TGF-β信号通路的一部分，而TGF-β信号通路又促进SOX4表达。但是MMA如何增强TGF- β2的转录仍有待观察。

这些问题的答案将进一步使我们了解代谢变化及其在癌症发展中的作用。无论答案如何，Gomes及其同事的研究通过引起人们对代谢在与衰老相关的癌症进展中的作用的关注，拓宽了我们对癌症危险因素的认识。