两年前，免疫学家和医学出版企业家莱斯利·诺林斯（Leslie Norins）提议将自己的一百万美元奖励给任何能够证明阿尔茨海默氏病是由细菌引起的科学家。

数十年来，在神经科学研究的边缘，关于感染可能导致这种形式的痴呆的理论一直在流传。在大量证据的支持下，大多数阿尔茨海默氏症研究人员认为，罪魁祸首是大脑中称为淀粉样蛋白的粘性分子，该分子团聚成斑块并引起炎症，杀死神经元。

Norins希望奖励那些使感染概念更具说服力的工作。诺林斯说，淀粉样蛋白假说已成为“传统智慧教会建立的一种可以接受和支持的信念”。“很少看到微生物和发表论文的先驱者被嘲笑或忽略。”

在很大程度上，这是因为感染理论的一些早期支持者将其视为淀粉样蛋白假设的替代。但是最近的一些研究提供了有趣的暗示，这两个想法可以融合在一起-感染可以通过触发淀粉样蛋白团块的产生而播种某些阿尔茨海默氏病病例。

数据提示淀粉样蛋白在神经元中具有根本作用。淀粉样蛋白可能不仅是有毒的废物，而且还有自己的重要作用：帮助保护大脑免受感染。但是年龄或遗传学会干扰系统的制衡，使淀粉样蛋白从防御者变成反派。

这个想法提出了探索潜在疗法的新途径。为了进一步验证该理论，科学家现在正在开发更紧密地模仿阿尔茨海默氏病的动物模型。伦敦大学学院英国痴呆症研究所所长，神经科学家Bart de Strooper说：“我们认真对待这些想法。”

被团块住

淀粉样蛋白假说认为，阿尔茨海默氏症的产生是由于在脑细胞之间的空间中形成了粘稠的可溶性蛋白质（淀粉样蛋白-β肽）。这些肽从嵌入在神经元膜中的另一种蛋白质裂解。一旦自由漂浮，它们就会聚集成更大的结构，如果不能通过特殊的酶足够有效地清除，它们会聚集成斑块。然后，斑块触发了致命的级联反应：它们引起神经炎症，并产生称为tau缠结的线状蛋白束。面对这一系列的侮辱，神经元死亡。

对该假说的批评者指出，已证明许多没有阿尔茨海默氏病的人的大脑在死后都含有斑块。他们指出，许多旨在溶解淀粉样蛋白斑的治疗方法的临床试验均告失败，这些方法均未减缓该病的发作。支持淀粉样蛋白理论的研究人员认为，尽管个体之间的斑块密度差异很大，但它们触发的tau缠结的密度与疾病的严重程度紧密相关。他们说，临床试验可能失败了，因为治疗是在疾病过程中进行的太迟了。

他们也有强有力的证据。在30到60岁之间的家庭中，有一些早期出现的罕见且具有侵略性的阿尔茨海默氏病形式；这些状况是由控制淀粉样蛋白制造过程和大脑炎症的基因突变引起的。其他许多基因也与更常见的晚发性疾病风险有关。几种蛋白质编码组成淀粉样蛋白级联元件的蛋白质，而某些则参与先天免疫系统，这是一组迅速激活以阻止病原体在体内传播并引发炎症的机制。

感染因素

希望检验感染假说的研究人员已经在数以千计的阿尔茨海默氏症患者的死后大脑中寻找微生物。他们在许多人中找到了他们。“但是这些研究仅显示了可能与机理无关的解释的相关性，” de Strooper说。

英国曼彻斯特大学的生物物理学家露丝·伊扎基（Ruth Itzhaki）报告说，在1990年代1的验尸后阿尔茨海默氏症的大脑中观察到单纯疱疹病毒1（HSV1）的发现，引起了人们的批评。她认为微生物在大脑中的存在必须说明它们的作用，她和其他人认为它们有充分的证据表明病毒是阿尔茨海默氏症的关键。她说：“我们大多数人始终承认淀粉样蛋白是阿尔茨海默氏病的一个非常重要的特征-但这不是原因。”

患有阿尔茨海默氏病的人的脑组织样本有时带有微生物。图片提供：Patrice Latron /查看科学/ SPL

已经提出了多种微生物来诱发阿尔茨海默氏病，包括三种人类疱疹病毒和三种细菌：肺炎衣原体，一种引起肺部感染的细菌； 伯氏疏螺旋体，莱姆病的病原；最近，牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）导致牙龈疾病。从理论上讲，任何可以侵入大脑的传染原都可能具有这种触发作用（但是，没有充分的证据表明，SARS-CoV-2（COVID-19背后的病毒）具有这种能力）。

该领域的大多数人群都喜欢微生物，2018年有两篇引人注意的论文研究了疱疹病毒的作用。其中一位来自纽约市西奈山伊坎医学院的乔尔·杜德利（Joel Dudley），他们分析了从各种数据库中的近1,000个死后大脑产生的大量基因，蛋白质和组织结构数据。该小组寻找脑组织中病毒的明显特征-疱疹特异性基因或蛋白质片段-得出结论，患有阿尔茨海默氏病的人的人类疱疹病毒6A（HHV-6A）和人类疱疹病毒7的水平高于控制2。

但是其他研究人员，包括马里兰州贝塞斯达市国家神经病学和中风研究所的病毒学家史蒂文·雅各布森，其研究小组研究了超过1000个死后大脑的样本，却未能复制达德利的发现3。

尽管在达德利的研究中，单个大脑的数量令人印象深刻，但结果却是相关的。波恩德国神经退行性疾病中心的迈克尔·海内卡（Michael Heneka）表示，数据的来源也令人担忧。患有阿尔茨海默氏症的人的大脑在死亡之前处于状况不佳的状态，并且在进行尸体解剖之前会进一步分解。在生命的最后几天或死亡后，微生物很容易渗入其中。他说：“我们不能从验尸资料中对疾病的发病机理做出太多假设，该疾病的发展轨迹约为三十年。”

达德利（Dudley）的论文在台湾进行了长达十年的研究后紧随其后，该研究追踪了8,000多名被诊断出患有单纯疱疹病毒的人，并将他们与25,000名未得到相同诊断的对照组进行了比较。患有疱疹的人群患阿尔茨海默氏病的风险增加了2.5倍，但是在接受积极药物治疗的患者中，这种增加几乎被消除了4。

甚至在最近这种理论的兴起之前，感染可能以某种方式引起阿尔茨海默氏症的想法就已经足够吸引研究人员开展临床试验。2017年，纽约市哥伦比亚大学的一个团队开始测试抗病毒药物伐昔洛韦是否可以减缓轻度阿尔茨海默氏病患者的认知能力下降和淀粉样斑块形成，这些人的单纯疱疹病毒抗体也呈阳性反应。预计将于2022年取得结果。

举证责任

当人类研究仅提供相关性时，研究人员通常会通过动物实验来寻找原因。但是阿尔茨海默氏症的动物模型并不完美。举例来说，除非它们经过基因工程改造才能产生，否则它们不会随着年龄的增长而形成特征性的斑块。广泛使用的5xFAD转基因小鼠在编码前淀粉样蛋白的基因中表达了五个相关突变，并将其切成淀粉样β的酶之一。这些小鼠以超高水平表达基因，当它们只有两个月大时，它们开始形成斑块。

神经遗传学家Rudolph Tanzi及其同事在查尔斯顿的马萨诸塞州总医院使用5xFAD小鼠模型调查了一个长远的想法，该想法是在2008年一个星期五下午出现的，当时该部门的传统“啤酒时间”（也被员工和学生称为“态度”）调整小时”-正在进行中。

坦兹（Tanzi）一直在一些新的人类基因组学数据中寻找阿尔茨海默氏症的风险基因，但困惑地发现CD33是一种先天免疫系统中广泛表达的蛋白质，该基因突然出现。他去隔壁问他的朋友和同事罗伯·摩尔（Rob Moir），他对先天免疫系统可能会抛出候选阿尔茨海默氏症基因的奇怪想法有何想法。

神经科学家莫尔（Moir）忙于调查一般生命科学文献中的新内容，并且遇到了一篇有关抗菌肽的论文，该抗菌肽在许多先天免疫途径中均被发现。“老兄，看看这个。”他对坦子说。他的计算机显示了一张描述肽的表格，所有肽的长度均与淀粉样蛋白β相似，并且具有某些相似的特性。“您认为淀粉样β蛋白可能是一种抗菌肽吗？” 他问。潭子毫不犹豫。“让我们测试一下！”

莫尔想到了这个主意。坦兹回忆说：“他就像一条带拖鞋的狗，他不会放手。”

在这一点上，尽管淀粉样蛋白-β在各个物种之间都是高度保守的，这是生物学有用性的一个强有力的指标，但没人考虑过淀粉样蛋白-β是否可能具有其自身的特定作用。该序列至少有4亿年的历史，约占所有脊椎动物的三分之二。他们推测，也许不仅仅是坏人。也许它具有很好的功能，可以捕获进入大脑的微生物并阻止它们引起疾病。当大脑衰老并失去有效清除淀粉样蛋白的能力时，该系统可能会出错。

微生物学专业的坦兹（Tanzi）让研究生斯蒂芬妮·索西亚（Stephanie Soscia）快速查看淀粉样蛋白-β是否可以杀死试管中的8种常见致病微生物，包括肺炎链球菌和大肠杆菌。她发现，它至少可以像已知的抗菌肽一样有效。

他们在2010年将这一事实推向了媒体5号，随后几年，摩尔（Moir）主持了一系列更为艰苦的实验，以探究他们现在所说的抗菌保护假说。他们将细菌鼠伤寒沙门氏菌直接注射到制作噬菌斑的5xFAD小鼠的大脑中，发现它们的存活时间比非转基因，无噬菌斑的小鼠更长。他们使用病原真菌白色念珠菌在线虫中发现了类似的结果。在这两种情况下，淀粉样蛋白形成的粘性网吞噬并解除了病原体的武装6（请参阅“微生物如何播种斑块”）。

资料来源：参考文献 9; Nature 559，S4-S7（2018）。

然后，研究小组将注意力转向疱疹病毒，疱疹病毒是最常与阿尔茨海默氏病相关的人类病原体。他们将HSV1注射到了年轻的5xFAD小鼠和正常小鼠的大脑中。在三周内，转基因小鼠的大脑点缀着淀粉样蛋白斑块。当研究小组用致死剂量的HSV1重复该实验时，转基因小鼠的寿命比对照组长，并且在两天之内大脑中出现了斑块7。坦兹说：“这真是令人惊讶。”

HSV1如此广泛，以至于全世界有超过一半的人将其藏在体内。但是，莫尔还想测试HHV-6的作用，这种作用在多达10％的健康大脑中被发现-尽管通常水平很低，而且效果未知。小鼠对HHV-6感染具有抗性，因此Moir的团队在模拟了阿尔茨海默氏病某些方面的人类神经细胞3D培养物中探究了病毒的作用。通常，在培养六周后，这种小脑类器官就开始积累淀粉样蛋白斑块和tau缠结。但是，正如研究人员观察到的那样，小鼠在添加病毒后仅两天就出现了斑块7。

Moir和Tanzi继续研究了疱疹病毒对类器官中t-tangle形成的影响，以及缠结是否会阻止病毒向神经元的传播。莫伊尔（Moir）在短暂患病后于2019年12月去世，但坦兹（Tanzi）说他的团队仍在继续这一工作。

他说，到目前为止，他的概念验证实验的结果是“如果制造β-淀粉样蛋白，则可以更好地抵抗感染”。但他承认，实际证据（看到感染会触发淀粉样蛋白级联引起疾病），还有很长的路要走。 “我们还没有看到吸烟枪。”他说，还没有人知道淀粉样蛋白-β的抗菌特性是否实际上已作为正常生理过程的一部分在人体内使用，或者它们在大脑的防御机制中的重要性如何。就像罕见的基因突变一样，感染可能是导致这场比赛导致阿尔茨海默氏症发作的一种方式。

Tanzi的实验室意识到，无论在疾病发作时与疾病的发病率吻合的是什么，都可能不再存在，因此Tanzi

免责声明：此文内容由翻译狗网站翻译功能翻译，相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请点击阅读原文。