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谷氨酰胺酶-1(GLS1)抑制限制了骨肉瘤的转移进程

来源:BMC2020-03-16

BMC 2020-03-16

背景

骨肉瘤(OS)是一种恶性骨肿瘤,通常在与青春期相关的快速生长期间发展。尽管成功进行了原发性肿瘤控制并辅以了辅助化疗,但在5年内约30%的患者死于肺转移。在过去的30年中,由于患者的总体生存率保持不变,因此迫切需要新的治疗策略。癌症转移的特征是复杂的分子事件,这是由于基因和蛋白质表达/功能的改变而引起的。最近的研究表明,代谢适应或代谢重编程可能类似地促进癌症转移。这项研究的目的是在一系列体外和体内实验中专门研究高转移性OS细胞系的代谢脆弱性,以便为患者确定易于治疗的代谢靶向治疗策略。

方法

MG63.3143BK7M2OS细胞系中进行了营养剥夺和药物治疗实验,以确定谷氨酰胺酶-1GLS1)抑制和二甲双胍治疗对细胞增殖的影响。我们通过细胞外通量分析,核磁共振(NMR)光谱和质谱在功能上验证了药物治疗的影响。使用13C-葡萄糖和13C-谷氨酰胺示踪法鉴定这些营养素对体内GLS1抑制和二甲双胍治疗产生的总体代谢谱的特定贡献。

结果

高度转移的OS细胞系需要谷氨酰胺来增殖,暴露于CB-839与二甲双胍组合可诱导原发性肿瘤生长抑制和体内转移性生长的明显减少。此外,经组合处理的OS细胞显示出细胞线粒体呼吸的减少,而NMR证实了谷氨酰胺酶抑制在肿瘤组织中的药效作用。我们观察到糖酵解和三羧酸(TCA)循环功能的全球减少,以及脂肪酸氧化和嘧啶分解代谢的增加。

结论

该数据表明经联合处理的细胞不能通过上调谷氨酰胺分解以产生细胞增殖所需的TCA循环中间体来补偿二甲双胍诱导的电子转运链抑制,转化为肿瘤生长和转移进程的显着降低。对于有转移瘤或有转移瘤风险的OS患者,可以考虑将该治疗方法用于将来的临床开发。

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